Cómo actúa el cáncer de páncreas

Cómo actúa el cáncer de páncreas

Imagen axial de TC con contraste iv. Adenocarcinoma macroquístico de la cabeza pancreática. Crédito: dominio público

El cáncer de páncreas es una de las formas más insidiosas de la enfermedad, en la que un promedio de solo el 9% de los pacientes están vivos cinco años después del diagnóstico. Una de las razones de un resultado tan lamentable es que las células de cáncer de páncreas pueden escapar de los tumores y entrar al torrente sanguíneo muy temprano en la enfermedad, lo que significa que para cuando se descubre el cáncer, generalmente ya se ha diseminado.

Paradójicamente, los tumores pancreáticos parecen carecer casi por completo de vasos sanguíneos, lo que impide que los medicamentos contra el cáncer los alcancen y los maten, y ha desconcertado a los científicos y clínicos que intentan comprender cómo progresa la enfermedad.

«Nuestro estudio realmente pone de manifiesto la importancia de ‘rescatar’ la vasculatura antes de tratar el cáncer de páncreas, porque esta enfermedad está destruyendo activamente nuestra única ruta para administrar medicamentos a los tumores metastásicos», dijo el coautor del estudio, Duc-Huy Nguyen, Ph. D., un asociado postdoctoral en Weill Cornell Medicine que realizó la investigación mientras era un estudiante graduado en la Universidad de Pennsylvania. «Si pudiéramos prevenir la ablación del cáncer del endotelio circundante mediante el desarrollo de un inhibidor específico de la vía ALK7-Activina, podríamos preservar los vasos sanguíneos existentes y administrar medicamentos a los pacientes para reducir la masa tumoral, lo que actualmente es imposible de hacer».

Atrapando a un asesino

Estudiar las interacciones entre el cáncer de páncreas y los vasos sanguíneos ha sido históricamente muy difícil, ya que requeriría múltiples biopsias de tejido invasivas de pacientes con cáncer humano, y la obtención de imágenes de la enfermedad a lo largo del tiempo en los órganos internos de los modelos de ratones vivos es técnicamente muy desafiante. Los investigadores adoptaron un enfoque diferente mediante el uso de órganos en chips: chips de plástico transparentes y flexibles del tamaño de una memoria USB que contiene canales microfluídicos incrustados en una matriz de colágeno que puede alinearse con células vivas que se mantienen vivas a través de un flujo constante de nutrientes. -Medios de comunicación ricos.

Para replicar un tumor de cáncer de páncreas, el equipo sembró un canal con células de cáncer de páncreas de ratón y un canal vecino con células endoteliales humanas. Observaron que después de aproximadamente cuatro días, las células de cáncer de páncreas comenzaron a invadir la matriz de colágeno hacia el canal de los vasos sanguíneos, y finalmente se envolvieron alrededor del canal, se extendieron a lo largo y finalmente lo invadieron. Durante el proceso de invasión, las células endoteliales en contacto directo con las células cancerosas sufrieron apoptosis (muerte celular), lo que condujo a un canal de los vasos sanguíneos que estaba compuesto exclusivamente por células cancerosas. Vieron el mismo patrón cuando usaron células humanas de cáncer de páncreas en el órgano en chip y en modelos vivos de cáncer de páncreas en ratones, lo que sugiere que este proceso también puede ocurrir en humanos.

Identificando el arma

Los investigadores sospecharon que el mecanismo por el cual las células cancerosas pancreáticas extirpan las células endoteliales tenía algo que ver con la vía de señalización de TGF-β, una cascada de interacciones moleculares que se ha implicado en múltiples tipos de cánceres. Introdujeron un inhibidor de TGF-β en su modelo de cáncer de órgano en chip durante siete días, y vieron que la ablación de las células endoteliales se redujo significativamente. Cuando se implantaron células de cáncer de páncreas en ratones a los que posteriormente se les administró la misma molécula inhibidora, sus tumores mostraron una mayor densidad de vasos sanguíneos, lo que confirma que el inhibidor también redujo la ablación in vivo.

Para perfeccionar aún más los receptores específicos de TGF-β que impulsan el proceso de ablación, el equipo creó un dispositivo de cocultivo en el que crecieron células pancreáticas rodeadas de células endoteliales para poder investigar exactamente lo que estaba sucediendo en la interfaz entre Dos tipos de células. Identificaron tres receptores candidatos: ALK4, ALK5 y ALK7, y eliminaron genéticamente el gen que codifica cada receptor, primero en las células endoteliales, luego en las células de cáncer pancreático. Descubrieron que solo eliminando ALK7 de las células cancerosas podrían reducir significativamente la ablación de las células endoteliales y retrasar el crecimiento de las células cancerosas.

El receptor ALK7 tiene dos parejas de unión conocidas, las proteínas Activina y Nodal, y cuando los investigadores expusieron las células cancerosas in vitro a compuestos que inhiben a cada pareja, solo el inhibidor de Activina redujo la ablación endotelial, lo que sugiere que la interacción entre ALK7 y Activina es la principal. impulsor del crecimiento y metástasis del cáncer de páncreas. Esto se confirmó aún más eliminando la expresión de ALK7 en células cancerosas y luego implantándolas en ratones, lo que resultó en tumores in vivo de crecimiento más lento con mayor densidad de vasos sanguíneos y menos células endoteliales apoptóticas.

«Nuestro estudio no solo reveló una visión importante de la biología del cáncer de páncreas que podría utilizarse para impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos, sino que nuestra plataforma de cáncer en un chip abre una nueva puerta para poder estudiar más cuidadosamente las interacciones entre la sangre vasos y otros tipos de cánceres, que podrían ser extremadamente útiles para detectar estas interacciones importantes pero complejas «, dijo el coautor principal Esak (Isaac) Lee, Ph.D., quien fue becario postdoctoral en el Instituto Wyss y la Universidad de Boston. cuando se llevó a cabo la investigación y ahora es profesor asistente en la Universidad de Cornell.

El equipo está buscando activamente desarrollar su plataforma para comprender mejor las interacciones celulares adicionales en el cáncer, incluso entre el cáncer y las células inmunes, y entre el cáncer y las células perivasculares que rodean y apoyan los vasos sanguíneos.

«Este estudio realmente demuestra el poder de usar modelos organotípicos tridimensionales y bidimensionales para replicar estados de enfermedad in vitro e identificar mecanismos precisos, y su superioridad sobre los enfoques tradicionales in vitro e in vivo», dijo el autor correspondiente Chris Chen, MD, Ph.D., miembro asociado de la facultad en el Instituto Wyss que también es profesor de ingeniería biomédica y director del laboratorio de microfabricación de tejidos en la Universidad de Boston. «Realmente estamos comenzando a arañar la superficie, y estamos emocionados de ver qué otro tipo de información podemos descubrir con esta plataforma que podría conducir a nuevos y mejores tratamientos».

«Este elegante uso de la tecnología de órgano en un chip por Chris Chen y su equipo proporciona una perspectiva completamente nueva de por qué el cáncer de páncreas es una forma tan maligna de esta enfermedad, así como posibles nuevos objetivos moleculares que pueden conducir a una clase completamente nueva de terapias contra el cáncer que actúan previniendo la colonización de los vasos sanguíneos por las células cancerosas en lugar de apuntar a la angiogénesis, las células inmunes o las células cancerosas en sí mismas «, dijo el Director Fundador del Instituto Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es el Profesor Judah Folkman de Biología Vascular en HMS, el Programa de Biología Vascular en Boston Children’s Hospital y profesor de bioingeniería en la Facultad de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS).

Fuente: Universidad de Harvard Artículo

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