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La serotonina es un regulador maestro de la neuroregeneración

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Crédito: Yale School of Medicine

La serotonina es un regulador maestro de la neuroregeneración

La neuroregeneración implica no solo la neurogénesis, sino también el nuevo crecimiento de las conexiones perdidas y el nacimiento de células no neuronales. Si bien solo se sabe que la neurogénesis adulta en humanos ocurre definitivamente en algunas regiones del cerebro circunscritas con precisión, el trabajo en otras especies sugiere que la ciencia solo ha arañado la superficie del potencial regenerativo completo de nuestros propios sistemas nerviosos.

¿Pero por qué el pez cebra?

Si bien muchos en el campo de la medicina lamentan la tarea de tratar de aplicar hallazgos a menudo nebulosos de una especie a otra, este mal necesario no es un error en el sistema. Más bien, a menudo es su característica más poderosa: el acto mismo de traducir observaciones entre especies genera de manera confiable las pepitas de conocimiento más perspicaces. A diferencia de los humanos, el pez cebra adulto tiene neurogénesis en espadas. Se puede encontrar de una forma a otra prácticamente en cualquier lugar.

Con frecuencia se argumenta que la proliferación incontrolada de precursores neuronales y gliales que se observa en el neurodesarrollo se parece al cáncer. Por un lado, el proceso clave de la glutaminólisis por el cual la glutamina se convierte en glutamato y entra en el ciclo del ácido cítrico alimenta por igual el crecimiento tumoral y la neurogénesis.

Phys.org acaba de informar que las mitocondrias en la neocorteza fetal importan un gen recientemente desarrollado y específico para humanos conocido como ARGAP11B para proliferar nuevas células a través de la glutaminólisis. El producto proteico de ARGAP11B actúa para cerrar un poro permeable en la membrana mitocondrial a través de su interacción con transportadores de nucleótidos multifuncionales. Discutiremos estos transportadores ANT (translocadores de nucleótidos de adenina) con más detalle a continuación, pero primero, un poco más sobre las interacciones neuroinmunes.

Ahora se aprecia comúnmente que las células madre inmunes periféricas (e incluso las células fetales de madres embarazadas que circulan en la sangre materna) pueden migrar a través del BBB adulto y fusionarse con las neuronas locales para crear todo tipo de nuevas entidades híbridas. Sin embargo, la migración opuesta todavía es en gran parte desconocida en la naturaleza. Sorprendentemente, los investigadores han descubierto recientemente que las células progenitoras neuronales en el cerebro del ratón en desarrollo pueden salir a través del BBB para unirse a la circulación general. A partir de ahí, se infiltran en tumores de próstata incipientes y se fusionan con la población celular local. Increíblemente, estas células luego generan neuronas adrenérgicas completas de la variedad simpática que nutren y expanden el tumor en desarrollo. De alguna manera, el tumor parece estar atrayendo neuronas hacia sí mismo para sobrevivir.

Por otro lado, el sistema nervioso también puede frenar la proliferación celular y la tumorigénesis. Por ejemplo, las neuronas nociceptores de los ganglios de la raíz dorsal protegen directamente contra la emigración de salmonela del intestino al regular la densidad de las células “M” microfold. Estas células M son sitios críticos a través de los cuales los insectos escapan para causar estragos en el cuerpo en general. Curiosamente, las neuronas nociceptores no solo controlan las células de su dueño, sino que también controlan directamente la población de los insectos “buenos”, es decir, las bacterias filamentosas del segmento que median la resistencia a la salmonela en los parches del íleon de Peyer.

¿Dónde deja todo esto la serotonina?

Todos saben que la serotonina es uno de los principales transmisores utilizados en el cerebro. Se cree que los estados mentales desconcertantes resultantes del uso de muchos fármacos alucinógenos populares que imitan la serotonina actúan específicamente en la variedad de receptores 5-HT2A. Pero, ¿qué podría hacer la serotonina que no se sabe que hacen el glutamato, la dopamina o la acetilcolina? Una cosa que hace la serotonina , y logra específicamente a través de los receptores 5HT2A, es controlar la acuñación de nuevas mitocondrias. Eso no quiere decir que la ocupación principal de otros transmisores no sea de alguna manera controlar las mitocondrias, simplemente todavía no sabemos completamente cómo podrían hacerlo.

Discutir la biogénesis de las mitocondrias y la neurogénesis de las nuevas células cerebrales conlleva un dilema instructivo: las mitocondrias se ven obligadas a competir con su propio núcleo maestro local para acceder a los nucleótidos, necesarios tanto para la reparación como para la replicación del ADN.

Este hecho dicotómico de la vida tiene profundas implicaciones sobre cómo los cerebros y, en realidad, los cuerpos, distribuyen las mitocondrias en las células. Toma los huevos como ejemplo. Podrían tener aproximadamente 100,000 mitocondrias, cada una de las cuales contiene, en promedio, dos nucleoides almacenados con 16 kb de ADN cada uno. Si el ADN nuclear es del orden de aproximadamente 200,000 veces más largo que el ADNmt, entonces es justo decir que los huevos comparten igualmente su grupo de nucleótidos entre las mitocondrias y el núcleo. Las únicas otras células que tienen algo parecido a esta paridad nuclear-mitocondrial son las neuronas. Una diferencia importante entre los dos es que, si bien el huevo es un ejemplo extremo de proliferación celular, las neuronas maduras (por lo general) no se dividen en absoluto.

Al igual que las células enteras, las mitocondrias vienen equipadas con transportadores (como los ANT mencionados anteriormente) en sus membranas internas, que utilizan para asegurar los nucleótidos. Curiosamente, cuando hay un problema con los transportadores de ANT, pueden producirse trastornos mentales graves. Cuando se exploraron mutantes ANT similares en modelos de ratones, se descubrió que la actividad del sistema serotoninérgico se disparó.

En los estudios de pez cebra, se observó la reducción de la serotonina que conduce a una mayor proliferación en la región del núcleo hipotalámico del cerebro. Algunas otras regiones del cerebro realmente demostraron los efectos opuestos. Los investigadores encontraron que la reducción de la serotonina resultante de la estimulación del eje neuroinmune fue causada por la inhibición de la enzima que produce la serotonina a partir del triptófano. El ecosistema de triptófano más grande en todo el cuerpo es responsable de mantener los niveles de otros productos importantes, incluida la nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) y, en menor medida, la hormona peptídica melatonina.

Aunque la NAD puede ser generada por la llamada vía “Preiss-Handler” de la niacina o de las vías de rescate a través de la nicotinamida, su síntesis “de novo” del triptófano es una vía contribuyente esencial en el sistema nervioso. Ser capaz de sintetizar NAD a pedido desde cero es conveniente, pero también muy costoso. La relación de conversión para las vías de síntesis es de aproximadamente 67 mg de triptófano para producir 1 mg de niacina.

La decisión de dirigir las reservas esenciales de triptófano a la serotonina o al NAD se toma localmente en cada parte del cerebro. Diversos núcleos anatómicos y tipos de células especializados utilizan subconjuntos restringidos de enzimas que poco pero el potencial de diferenciación celular les ha asignado a cada uno. Las deficiencias en los circuitos metabólicos intracelulares que sintetizan tanto las reservas de nucleótidos como los muchos productos transmisores requeridos por las células neurales y sus mitocondrias se completan mediante el establecimiento de circuitos de transporte macrocelular entre ellas. Aunque estas estructuras neurales resultantes dan lugar a efectos elevados apenas imaginables a partir de sus orígenes enzimáticos comparativamente bajos, muchas de sus características ahora se pueden comprender intuitivamente a través de principios simples de oferta y demanda metabólicas.

Lo que todavía es mucho menos cierto territorio hoy, pero pronto se puede determinar, es que la actividad neuronal soportada por diferentes circuitos debería ser explicable en términos similares. En otras palabras, los picos tienen un significado intrínseco más básico que el de transmitir información hacia y desde el mundo externo. Se ha sugerido que otros transmisores capaces de actuar a través de receptores de proteínas G, como, por ejemplo, GABA , tienen una función primaria de controlar la disponibilidad de nucleótidos para las mitocondrias sinápticas. En particular, los sistemas de segundo mensajero de estos transmisores bloquean y liberan continuamente purinas diversas fosfatadas entre sus formas cíclicas y no cíclicas.

Si el cerebro en gran parte posmitótico deriva gran parte de su estructura y función singular (en comparación con otros órganos) como resultado de una escasez de nucleótidos más o menos mantenida artificialmente, no es demasiado difícil imaginar que el alboroto y la charla de picos es en gran medida lo que podríamos llamar microgestión de nucleótidos. Por lo tanto, cualquier función de “señalización” de nivel superior de los picos y la posterior liberación del transmisor desde las venas a través de las sinapsis se superpone simplemente a lo que es esencialmente el acorralamiento, liberación y probablemente también reparación de nucleótidos.

Más información: Prabesh Bhattarai et al. La interacción neurona-glía a través del eje Serotonina-BDNF-NGFR permite la neurogénesis regenerativa en el modelo de Alzheimer del cerebro de pez cebra adulto, PLOS Biology (2020). DOI: 10.1371 / journal.pbio.3000585