Nuevas mutaciones conductoras de tumores descubiertas en las regiones poco exploradas del genoma del cáncer

Dr. Jüri Reimand, autor principal del estudio. Crédito: S.Scacco / CP Images

Nuevas mutaciones conductoras de tumores descubiertas en las regiones poco exploradas del genoma del cáncer

En un análisis de cáncer de panoma sin precedentes de genomas completos, los investigadores del Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario (OICR) descubrieron nuevas regiones de ADN no codificante que, cuando se alteran, pueden conducir al crecimiento y la progresión del cáncer.

El estudio, publicado hoy en Molecular Cell , revela nuevos mecanismos de progresión de la enfermedad que podrían conducir a nuevas vías de investigación y, en última instancia, a mejores pruebas de diagnóstico y terapias de precisión.

Aunque estudios previos se han centrado en el dos por ciento del genoma que codifica proteínas, conocidas como genes, este estudio analizó los patrones de mutación dentro de las vastas regiones no codificantes del ADN humano que controlan cómo y cuándo se activan los genes.

“Las mutaciones causantes de cáncer son relativamente raras en estas grandes regiones no codificantes que a menudo se encuentran lejos de los genes, presentando desafíos importantes para el análisis sistemático de datos”, dice el Dr. Jüri Reimand, investigador de OICR y autor principal del estudio.

“Desarrollado por nuevas herramientas estadísticas y datos de secuenciación del genoma completo de más de 1,800 pacientes, encontramos evidencia de nuevos mecanismos moleculares que pueden causar cáncer y dar lugar a tumores más agresivos”.

El grupo de investigación analizó más de 100,000 secciones del genoma de cada paciente, centrándose en las regiones no codificantes que a menudo se pasan por alto que interactúan con los genes a través del genoma tridimensional. Se predijo que una de las 30 regiones clave descubiertas tendría un papel importante en la regulación de un gen antitumoral conocido en las células cancerosas , a pesar de estar a más de 250,000 pares de bases del genoma. El grupo realizó la edición del genoma CRISPR-Cas9 y experimentos funcionales en líneas celulares humanas para explorar las propiedades impulsoras del cáncer de esta región no codificante .

“Caracterizamos varias regiones no codificantes potencialmente involucradas en la oncogénesis, pero acabamos de arañar la superficie”, dice Reimand. “Con nuestros algoritmos y los conjuntos de datos de rápido crecimiento de genomas de cáncer de pacientes y perfiles epigenéticos, esperamos posibilitar futuros descubrimientos que podrían conducir a nuevas formas de predecir cómo progresará el cáncer de un paciente y, en última instancia, nuevas formas de atacar la enfermedad de un paciente o diagnosticarla más precisamente.”

El grupo de investigación de Reimand desarrolló los métodos estadísticos detrás de este estudio y los puso a disposición de la comunidad de investigadores de forma gratuita. Estos métodos han sido rigurosamente probados contra otros algoritmos de todo el mundo.

“Examinar el genoma no codificante es realmente importante porque estas grandes secciones regulan nuestros genes y pueden activarlos y desactivarlos. Las mutaciones en estas regiones pueden hacer que estos interruptores reguladores actúen de manera anormal y potencialmente causen, o avancen, cáncer”, dice Helen. Zhu, estudiante de OICR y coautor del estudio. “Hemos demostrado que nuestro método, llamado ActiveDriverWGS, puede excavar estas regiones y determinar áreas específicas que son importantes para el crecimiento del cáncer”.

“Aunque estas mutaciones impulsoras candidatas son raras, ahora tenemos la primera evidencia experimental de que una de las regiones mutadas regula los genes y las vías del cáncer en las líneas celulares humanas”, dice el Dr. Liis Uusküla-Reimand, investigador asociado del Hospital para Niños Enfermos ( SickKids) y co-primer autor del estudio. “A medida que la comunidad de investigación recolecta más datos, planeamos profundizar en estas regiones para comprender cómo las mutaciones alteran la regulación génica y la arquitectura de la cromatina en tipos específicos de cáncer para permitir el desarrollo de nuevas terapias de precisión para pacientes con estas enfermedades”.

Más información: Helen Zhu y cols., Mutaciones candidatas para el control del cáncer en elementos reguladores distales y redes de interacción de cromatina de largo alcance, Molecular Cell (2020). DOI: 10.1016 / j.molcel.2019.12.027

Información de la revista: célula molecular
Proporcionado por el Instituto de Ontario para la Investigación del Cáncer
loading...