Un mecanismo recientemente descubierto permite que el sistema inmune detecte y responda al VIH

Este gráfico muestra cómo el VIH puede quedar atrapado en un endosoma, o bolsillo, en una célula T CD4 + (célula central). Los investigadores pensaron anteriormente que esto era un callejón sin salida para el VIH, porque el virus no podía replicarse realmente. Pero la nueva investigación de CEMIR muestra que una vez que el VIH está en el endosoma y se destruye, sus fragmentos activan una sustancia llamada TLR8, que a su vez desencadena la inflamación. La inflamación puede activar el VIH en las células inactivas o aumentar la producción de VIH en las células infectadas. Aunque esto puede parecer algo malo, ofrece a los investigadores una forma de fumar el VIH en las células inactivas, que es un paso importante para desarrollar una cura. Crédito: CEMIR, Centro de Investigación de Inflamación Molecular, Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología.

Un mecanismo recientemente descubierto permite que el sistema inmune detecte y responda al VIH

Desde que se introdujeron los tratamientos antirretrovirales contra la infección por VIH en 1996, los científicos han estado buscando ansiosamente una cura para la enfermedad.

Ahora, como las primeras personas en comenzar a tomar tratamientos antirretrovirales están entrando en la mediana o la vejez, los médicos están viendo los efectos secundarios de la inflamación causada por tener niveles muy bajos de VIH circulante. Esa es otra razón para desarrollar una cura para la enfermedad.

Ahora, investigadores del Centro de Investigación de Inflamación Molecular (CEMIR) de la Universidad de Ciencia y Tecnología de Noruega (NTNU) han descubierto una forma previamente desconocida en la que el sistema inmunitario puede detectar y responder a la infección por VIH, lo que podría mejorar las posibilidades de desarrollar una cura . Sus resultados han sido publicados en Nature Communications .

Antecedentes

Cuando el VIH ingresa al cuerpo, infecta las células inmunes que el sistema inmunitario usa para combatirlo; se denominan células T auxiliares cd4 o células T cd4.

Una vez que las células T están infectadas, no pueden proteger al cuerpo de otras enfermedades o infecciones. Por lo tanto, la enfermedad causada por la infección por VIH se llama síndrome de inmunodeficiencia adquirida o SIDA.

En una condición de SIDA en toda regla, los pacientes casi no tienen células T y mueren por cualquier cantidad de infecciones o enfermedades que no afectan a las personas con un sistema inmunológico saludable. “Hoy tenemos tratamientos que pueden evitar que el VIH se replique, y las células T auxiliares pueden reaparecer”, dijo Hany Zakaria Meås, un postdoc en CEMIR y coautor del artículo. “Puede vivir una vida perfectamente saludable, pero debe tomar medicamentos toda su vida, porque el día que deje de tratarlos, el virus volverá”.

El virus reaparece si se suspende la terapia antirretroviral porque el VIH oculta su material genético dentro de las células T que están inactivas. Eso significa que siempre existe la posibilidad de que aparezcan más virus y causen estragos. Estos reservorios de virus han estimulado una búsqueda mundial de formas de sorprender o expulsar al virus de las células donde yace latente.

Si el virus latente se pudiera fumar a la intemperie, podría ser eliminado por el sistema inmune o por medio de medicamentos, dejando al paciente libre de VIH y curado, dijo Meås. “Necesitamos activar el virus para que pueda comenzar a replicarse, y eso hará que la célula sea visible para el sistema inmune. Esa es la idea actual para una cura. Solo necesitamos activar las células que se están escondiendo para poder matarlas, mientras damos medicamentos que protegen las células de la infección, porque se producirán más virus “.

Uno de esos ensayos clínicos en el Reino Unido, llamado estudio RIVER, probó este enfoque, pero informó el año pasado que el ensayo no tuvo éxito, dijo. El VIH viene en diferentes variedades, y no todas las variedades son igualmente capaces de infectar a todas las células T auxiliares. Para infectar una célula, el virus tiene que tener un ligando específico que funcione como una tecla y coincida con un receptor específico, como un bloqueo, en la célula objetivo.

Cuando una célula T auxiliar no tiene el receptor que coincide con el ligando del virus del VIH, no puede infectar activamente esa célula T. En cambio, el virus puede quedar atrapado en una vesícula en la célula llamada endosoma.

Fumar VIH fuera de latencia
Markus Haug (izquierda) y Hany Zakaria Meås, ambos de la Universidad Noruega de Ciencia y Tecnología, son coautores del nuevo artículo en Nature Communications. El proyecto de investigación de cuatro años de duración involucró a muchos colaboradores, incluida la clínica ambulatoria de enfermedades infecciosas en el Hospital St. Olavs en Trondheim. Crédito: Jacob Storgaard Jensen

Los investigadores del CEMIR estudiaron lo que sucedió con las células T auxiliares no infectadas que habían atrapado al VIH en los endosomas. La célula no infectada responde al VIH en el endosoma destruyendo el contenido del endosoma, dijo Meås.

En el pasado, los investigadores creían que esta vía particular, el VIH quedaba atrapado en un endosoma de una célula T auxiliar y la célula T auxiliar que destruía el contenido del endosoma, era un tipo de callejón sin salida para la infección por VIH. Después de todo, la célula T auxiliar no había sido realmente infectada, y el endosoma destruyó el virus.

Pero ahora, los investigadores han encontrado una respuesta inmune no descrita previamente que resulta de la destrucción del VIH en el endosoma. Esta respuesta puede ser la clave para el enfoque de sorprender y matar.

Los investigadores descubrieron que cuando el endosoma destruye el VIH, parte del material genético queda expuesto a la célula T, que a su vez activa una molécula llamada TLR8. Esto da como resultado la producción de sustancias llamadas citocinas, que causan inflamación en el cuerpo.

Una razón por la que esto es sorprendente es que las células T son parte del sistema inmune “adaptativo”, que aprende y responde a sustancias infecciosas específicas con el tiempo. También existe el sistema inmunitario “innato” menos conocido que proporciona protección inmunológica general al reconocer y responder a fragmentos de virus o bacterias que son comunes en muchos virus o bacterias diferentes.

TLR8 es una parte del sistema inmune innato del cuerpo. Las células T son parte del sistema inmunitario adaptativo. En general, se ha pensado que estos dos sistemas eran ramas separadas e independientes. “En este estudio mostramos que en realidad existe un receptor asociado con el sistema innato y funciona en el sistema inmunitario adaptativo”, dijo Meås.

La inflamación causada por las citocinas despierta las células T que antes habían estado inactivas y que contienen material genético del VIH, dijo Markus Haug, científico del CEMIR y coautor del estudio.

“La célula T detecta el virus y produce citocinas, y estas citocinas actúan sobre las células que están infectadas adecuadamente con el VIH y hacen que produzcan más virus. Las células T auxiliares latentes producen virus, y las células T que estaban produciendo virus activamente producirán más de eso “, dijo Haug. En otras palabras, la señal de TLR8 y la inflamación inducida por citoquinas liberan al VIH de las células latentes para que pueda ser destruido.

La destrucción del VIH por los endosomas y la inflamación asociada también pueden ser una de las razones por las cuales los pacientes que han estado en tratamientos antirretrovirales durante décadas ahora están comenzando a desarrollar enfermedades inflamatorias más comúnmente asociadas con personas mayores de décadas. Estos incluyen demencia, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico y cánceres que no están relacionados con el VIH.

Meås dijo que el mecanismo por el cual los endosomas destruyen el VIH podría liberar suficiente material genético para provocar que los receptores inmunes innatos de las células T causen inflamación.

Más allá de eso, sin embargo, los hallazgos ofrecen esperanza, dijo Jan Kristian Damås, médico jefe asistente del Departamento de Enfermedades Infecciosas, Hospital de St. Olav, Hospital de la Universidad de Trondheim y profesor de NTNU asociado con CEMIR. Damås trabaja con pacientes con VIH y reclutó a los nueve pacientes cuyas células fueron utilizadas como parte de la investigación. Él es también un autor en el papel.

“Hoy, tenemos medicamentos muy eficientes para suprimir el VIH. Sin embargo, no podemos erradicar el virus, y solo unas semanas después de que los pacientes suspenden la medicación, el virus reaparecerá de los reservorios de virus . Investigadores y científicos creen que podemos encontrar una cura para VIH si somos capaces de erradicar estos depósitos “, dijo Damas.

“El avance de Meås y Haug ofrece una nueva visión de los mecanismos para revertir la latencia del VIH, y sus hallazgos de TLR8 como un receptor importante para el VIH en las células T , claramente representan un objetivo terapéutico novedoso potencial para el tratamiento del VIH. Además, sus hallazgos pueden también representan un gran paso adelante en el desarrollo de la vacuna, ya que los ligandos TLR8 podrían usarse como adyuvantes de la vacuna que dan forma al tipo de respuestas de células T inducidas por la vacuna “.

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