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La proteína ‘tau’ de Alzheimer supera con creces el amiloide en la predicción de daños en el tejido cerebral

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PET scan de un cerebro humano con enfermedad de Alzheimer. Crédito: dominio público

La proteína ‘tau’ de Alzheimer supera con creces el amiloide en la predicción de daños en el tejido cerebral

De acuerdo con un nuevo estudio realizado por científicos del Centro de Memoria y Envejecimiento de la UC San Francisco, un estudio realizado por científicos del Centro de Memoria y Envejecimiento de la Universidad de California en San Francisco predice de manera confiable la localización de la atrofia cerebral futura en pacientes con Alzheimer con un año o más de anticipación. Por el contrario, se descubrió que la ubicación de las “placas” amiloides, que han sido el foco de la investigación de Alzheimer y el desarrollo de fármacos durante décadas, es de poca utilidad para predecir cómo se desarrollaría el daño a medida que progresaba la enfermedad.

Los resultados, publicados el 1 de enero de 2020 en Science Translational Medicine , respaldan el creciente reconocimiento de los investigadores de que la tau impulsa la degeneración cerebral en la enfermedad de Alzheimer más directamente que la proteína amiloide , y al mismo tiempo demuestra el potencial del PET desarrollado recientemente con emisión de positrones (emisión de positrones tomografía) tecnología de imágenes cerebrales para acelerar los ensayos clínicos de Alzheimer y mejorar la atención individualizada del paciente .

“La coincidencia entre la propagación de tau y lo que le sucedió al cerebro en el año siguiente fue realmente sorprendente”, dijo el neurólogo Gil Rabinovici, MD, profesor distinguido Edward Fein y Pearl Landrith en memoria y envejecimiento y líder del programa de imágenes PET en El Centro de Envejecimiento y Memoria UCSF. “La imagen PET de Tau predijo no solo cuánta atrofia veríamos, sino también dónde ocurriría. Estas predicciones fueron mucho más poderosas que cualquier cosa que hayamos podido hacer con otras herramientas de imagen, y se suman a la evidencia de que tau es un factor importante conductor de la enfermedad “.

El interés en Tau crece a medida que las terapias basadas en amiloide tropiezan

Los investigadores de Alzheimer han debatido durante mucho tiempo la importancia relativa de las placas amiloides y los enredos de tau, dos tipos de grupos de proteínas mal plegadas que se observan en estudios post mortem del cerebro de los pacientes, ambos identificados por primera vez por Alois Alzheimer a principios del siglo XX. Durante décadas, el “campamento amiloide” ha dominado, lo que lleva a múltiples esfuerzos de alto perfil para frenar el Alzheimer con medicamentos dirigidos a los amiloides, todo con resultados decepcionantes o mixtos.

Muchos investigadores ahora están echando un segundo vistazo a la proteína tau, una vez descartada como simplemente una “piedra sepulcral” que marca las células moribundas, e investigando si la tau puede ser un importante impulsor biológico de la enfermedad. En contraste con el amiloide, que se acumula ampliamente en todo el cerebro, a veces incluso en personas sin síntomas, las autopsias de pacientes con Alzheimer han revelado que la tau se concentra precisamente donde la atrofia cerebral es más grave y en lugares que ayudan a explicar las diferencias en los síntomas de los pacientes ( en áreas relacionadas con el lenguaje versus regiones relacionadas con la memoria, por ejemplo).

“Nadie duda de que el amiloide juega un papel en la enfermedad de Alzheimer, pero cada vez más hallazgos de tau están comenzando a cambiar la forma en que las personas piensan sobre lo que realmente está impulsando la enfermedad”, explicó Renaud La Joie, Ph.D., investigador postdoctoral en Rabinovici. En Vivo Molecular Neuroimaging Lab, y autor principal del nuevo estudio. “Aún así, solo mirando el tejido cerebral postmortem, ha sido difícil demostrar que los enredos de tau causan degeneración cerebral y no al revés. Uno de los objetivos clave de nuestro grupo ha sido desarrollar herramientas de imágenes cerebrales no invasivas que nos permitan ver si la ubicación de la acumulación de tau temprano en la enfermedad predice una degeneración cerebral posterior “.

Las exploraciones PET Tau predicen las ubicaciones de la atrofia cerebral futura en pacientes individuales

A pesar de las dudas iniciales de que la tau podría ser imposible de medir en el cerebro vivo, los científicos desarrollaron recientemente una molécula inyectable llamada flortaucipir, actualmente bajo revisión por la FDA, que se une a la tau mal plegada en el cerebro y emite una leve señal radiactiva que puede ser captada. por escaneos PET.

Rabinovici y el colaborador William Jagust, MD, del Laboratorio Nacional UC Berkeley y Lawrence Berkeley, han sido de los primeros en adoptar imágenes de PET con tau para estudiar la distribución de los enredos de tau en el cerebro que envejece normalmente y en un estudio transversal más pequeño de pacientes con Alzheimer. . Su nuevo estudio representa el primer intento de evaluar si los niveles de tau en pacientes con Alzheimer pueden predecir la futura degeneración cerebral.

La Joie reclutó a 32 participantes con enfermedad de Alzheimer en etapa clínica temprana a través del Centro de Memoria y Envejecimiento UCSF, todos los cuales recibieron escaneos PET usando dos trazadores diferentes para medir los niveles de proteína amiloide y proteína tau en sus cerebros. Los participantes también recibieron imágenes de resonancia magnética para medir la integridad estructural de su cerebro, tanto al comienzo del estudio, como nuevamente en las visitas de seguimiento uno o dos años después.

Los investigadores descubrieron que los niveles generales de tau en los cerebros de los participantes al comienzo del estudio predijeron cuánta degeneración ocurriría en el momento de su visita de seguimiento (en promedio 15 meses después). Además, los patrones locales de acumulación de tau predijeron atrofia posterior en los mismos lugares con una precisión de más del 40 por ciento. En contraste, los análisis basales de PET amiloide predijeron correctamente solo el 3 por ciento de la futura degeneración cerebral.

“Ver que la acumulación de tau predice dónde ocurrirá la degeneración respalda nuestra hipótesis de que tau es un impulsor clave de la neurodegeneración en la enfermedad de Alzheimer”, dijo La Joie.

En particular, las exploraciones PET revelaron que los participantes más jóvenes del estudio tenían niveles generales más altos de tau en sus cerebros, así como un vínculo más fuerte entre la tau basal y la atrofia cerebral posterior, en comparación con los participantes mayores. Esto sugiere que otros factores, probablemente otras proteínas anormales o lesiones vasculares, pueden desempeñar un papel más importante en el Alzheimer de aparición tardía, dicen los investigadores.

Capacidad para predecir la atrofia cerebral como una ‘valiosa herramienta de medicina de precisión’

Los resultados se suman a las esperanzas de que los medicamentos dirigidos a tau actualmente en estudio en el Centro de Envejecimiento y Memoria UCSF y en otros lugares puedan proporcionar beneficios clínicos a los pacientes al bloquear este factor clave de neurodegeneración en la enfermedad. Al mismo tiempo, la capacidad de usar tau PET para predecir la degeneración cerebral posterior podría permitir una atención de la demencia más personalizada y acelerar los ensayos clínicos en curso, dicen los autores.

“Una de las primeras cosas que las personas quieren saber cuando escuchan un diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer es simplemente lo que les depara el futuro a ellos mismos o a sus seres queridos. ¿Será un largo desvanecimiento de la memoria o un rápido declive de la demencia? ¿Cuánto tiempo durará? ¿El paciente podrá vivir de manera independiente? ¿Perderá la capacidad de hablar o moverse por su cuenta? Estas son preguntas que actualmente no podemos responder, excepto en los términos más generales “, dijo Rabinovici. “Ahora, por primera vez, esta herramienta podría permitirnos dar a los pacientes una idea de qué esperar al revelar el proceso biológico subyacente a su enfermedad”.

Rabinovici y su equipo también anticipan que la capacidad de predecir la atrofia cerebral futura basada en imágenes de PET con tau permitirá que los ensayos clínicos de Alzheimer evalúen rápidamente si un tratamiento experimental puede alterar la trayectoria específica predicha para un paciente individual, que actualmente es imposible debido a la gran amplitud. variabilidad en cómo la enfermedad progresa de individuo a individuo. Tales ideas podrían permitir ajustar la dosis o cambiar a un compuesto experimental diferente si el primer tratamiento no afecta los niveles de tau o altera la trayectoria prevista de atrofia cerebral de un paciente.

“Tau PET podría ser una herramienta de medicina de precisión extremadamente valiosa para futuros ensayos clínicos “, dijo Rabinovici. “La capacidad de rastrear sensiblemente la acumulación de tau en pacientes vivos permitiría por primera vez a los investigadores clínicos buscar tratamientos que puedan ralentizar o incluso prevenir el patrón específico de atrofia cerebral predicho para cada paciente”.

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